El Ertapenem en pediatría

El tratamiento apropiado de las infecciones graves causadas por bacilos gramnegativos (BGN) disminuye la morbilidad y mortalidad que provocan.

En los últimos años, se ha observado un incremento en la resistencia de los BGN intrahospitalarios a los antibióticos. El mecanismo de resistencia más importante es la producción de enzimas tales como las betalactamasas de espectro extendido. Su incidencia varía de acuerdo con el área considerada, pero se estima que en Latinoamérica la cifra es alta (mayor del 60% en algunos países). Esta resistencia ocasiona dificultades en el tratamiento de las infecciones producidas por estos microorganismos. Los antibióticos agrupados dentro de los carbapenemes son de gran utilidad para el tratamiento de las infecciones graves causadas por patógenos problema.

En 1985, fue licenciado para su uso en Estados Unidos el primer carbapenem: el imipenem. Este antibiótico presenta una actividad aumentada frente a BGN (incluida Pseudomonas aeruginosa), cocos grampositivos y anaerobios (incluido Bacteroides fragilis.). En 1996, se licencia el segundo carbapenem, el meropenem, con espectro similar al imipenem. Recientemente, se introdujo un nuevo carbapenem, el ertapenem, que presenta características diferenciales con los dos anteriores, debido a su espectro y farmacocinética, y la comodidad de que el mismo frasco puede ser utilizado para la administración intravenosa e intramuscular con una posología de una vez al día. Resulta apto para el tratamiento de infecciones de pacientes provenientes de la comunidad, o para completar en forma ambulatoria el tratamiento de infecciones severas iniciado en el hospital.

Los carbapenemes son antibióticos betalactámicos derivados de la tienamicina.

Shah e Isaacs propusieron que estas drogas fueran clasificadas en tres grupos:

• Grupo 1, incluye el ertapenem, con actividad limitada frente a BGN no fermentadores y de utilización en infecciones adquiridas en la comunidad.
• Grupo 2, constituido por meropenem e, imipenem y otros en fase de investigación. Este grupo posee amplia cobertura sobre grampositivos y gramnegativos (incluidos los no fermentadores), aerobios y anaerobios.
• Grupo 3, que incluye los agentes en investigación con actividad frente a S. aureus meticilino-resistente.

Se trata de antibióticos bactericidas y que actúan inhibiendo la síntesis de la pared bacteriana, uniéndose específicamente a las proteínas ligadoras de penicilina (PBP) de la mayoría de las bacterias.

El ertapenem es un antibiótico de amplio espectro. Es activo frente a la mayor parte de las enterobacterias, Moraxella catarrhalis y Haemophilus influenzae, pero su actividad frente a Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumanii es pobre. Presenta acción frente a Streptococcus pneumoniae sensible y resistente a penicilina y S. aureus meticilino-sensible, pero no frente a Enterococcus spp. (E. faecalis y E. faecium). El ertapenem es activo frente a anaerobios (Bacteroides spp., Prevotella spp., Porphyromonas spp., Peptostreptococcus spp. y Clostridium spp.). Muestra efecto postantibiótico frente a S. pneumoniae y S. aureus.

Los carbapenemes son estables frente a las betalactamasas (incluidas penicilinasas, cefalosporinasas y betalactamasas de espectro extendido). Son hidrolizados por las metalolactamasas. En el caso de estos antibióticos, la resistencia se produce por cambios en las porinas de la pared bacteriana, las cuales reducen la penetración del antibiótico dentro de la célula. El ertapenem se administra por vía intravenosa o intramuscular (en esta última con lidocaína al 1 o al 2% sin epinefrina).

El ertapenem se administra por vía intravenosa o intramuscular con lidocaína al 1 o al 2% sin epinefrina. Es completamente absorbido, con una biodisponibilidad del 92%. En la tabla 1 se muestran los valores medios de ertapenem después de su administración endovenosa. Las concentraciones alcanzadas en niños son semejantes a las correspondientes a adultos que reciben 1 gramo del antibiótico diariamente. Cuando se trata de niños de entre 3 meses y 12 años, el clearance de la droga es dos veces mayor que en adultos.

Tabla 1. Concentración plasmática de ertapenem en niños después
de una dosis endovenosa (valores expresados en µg/ml)

El ertapenem presenta alta unión a las proteínas plasmáticas. Es eliminado primariamente por los riñones. La vida media de la droga en niños de 13 a 17 años es de aproximadamente 4 horas, y de 2,5 horas si se trata de niños de 3 meses a 12 años. El 80% de la droga se elimina por la orina y el 10% por materia fecal. De la droga recuperada en orina, el 38% no registra cambios en su estructura. Los pacientes adultos con insuficiencia renal requieren un ajuste de la dosis cuando el clearance de creatinina es menor o igual a 30 ml/min. Para ellos, la dosis será de 500 mg/día. Cuando se administra la dosis diaria recomendada de 500 mg de ertapenem a pacientes adultos en hemodiálisis dentro de las 6 horas previas a la sesión, se sugiere una dosis complementaria posterior de 150 mg. En pediatría, no hay datos al respecto. Aunque no se conoce la farmacocinética de la droga en casos de pacientes con insuficiencia hepática, se presume que no tendrían inconvenientes con su administración.

De acuerdo con dos estudios multicéntricos que incluyeron a niños de entre 3 meses y 17 años, se ha podido establecer que el ertapenem es tan efectivo como el antibiótico con el cual fue comparado, para tratar infecciones graves. Estos estudios multicéntricos compararon el ertapenem con ceftriaxona en infecciones de piel y partes blandas, neumonía adquirida en la comunidad e infecciones del tracto urinario, y con ticarcilina-clavulánico en infecciones pélvicas agudas e infecciones intraabdominales, en 400 y 100 pacientes en cada estudio respectivamente. La eficacia en ambas investigaciones fue la misma entre las drogas comparativas y ertapenem.

De los estudios anteriormente mencionados, surgen las recomendaciones para el uso del ertapenem en pediatría:

1. Infección intraabdominal complicada.
2. Infección severa de piel y partes blandas.
3. Neumonía extrahospitalaria.
4. Infección urinaria complicada.
5. Infección pélvica aguda.
6. Septicemia de origen bacteriano.

Hasta el momento, no existe indicación para administrar ertapenem a menores de 3 meses y a niños con meningitis. Se necesitan más datos sobre estas situaciones.

La posibilidad de administración de la medicación en forma intramuscular hace de este antibiótico una alternativa muy conveniente para tratar a pacientes ambulatorios, o para completar tratamientos de infecciones severas que fueron iniciados por vía endovenosa.

El tratamiento ambulatorio de infecciones severas (TAIS), también llamado “home therapy” (terapia domiciliaria), es una nueva modalidad terapéutica, mediante la cual los pacientes reciben en forma ambulatoria la terapia antibiótica que antes se administraba habitualmente durante la internación.

El TAIS puede ser implementado de diferentes formas. En todo el mundo, se han desarrollado tres modalidades básicas:

1. En un centro de infusión (hospitales de día, centros de infusión ambulatoria, consultorios médicos, guardias, centros de diálisis, centros de cuidados crónicos, etc.);
2. En el domicilio, administrado por un enfermero;
3. En el domicilio, administrado por el propio paciente, un familiar o personal responsable (autoadministración). La elección del modelo en cada caso está determinada por las facilidades locales, los recursos disponibles y las patologías por tratar.

Selección del antimicrobiano

Cuando se selecciona el antimicrobiano para TAIS, deben tenerse en cuenta múltiples factores, entre los que se destacan:

• el microorganismo responsable de la infección,
• las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de la droga en cuestión,
• su estabilidad,
• la frecuencia y severidad de efectos adversos,
• la duración propuesta de tratamiento.

En nuestro medio, entre los antimicrobianos más utilizados para este tipo de terapia se destacan la teicoplanina y la ceftriaxona, de aplicación parenteral, y las nuevas quinolonas entre los de administración oral.

De los antibióticos más recientes, el ertapenem resulta muy apropiado para su uso en TAIS. Según el estado del paciente, puede comenzar a utilizarse por vía EV y, cuando la situación clínica lo permite, completar el tratamiento parenteral (EV o IM) en su domicilio.

Gracias a su prolongada vida media, es posible su administración una o dos veces por día (según la edad del niño), ya sea en infusión EV o por vía intramuscular. Esta estrategia tiene ventajas tanto en los costos como en el confort de los pacientes (reduce las interrupciones en las actividades diarias y limita el riesgo de complicaciones por manipuleo de la vía).

Características del ertapenem que permiten su uso en TAIS

• Vida media prolongada, que provee concentración sérica por encima de la CIM para la mayoría de los gérmenes susceptibles, durante 12-24 horas, lo que permite su dosificación una o dos veces al día.
• Amplio espectro antimicrobiano que abarca gérmenes grampositivos, gramnegativos, aerobios y anaerobios, hecho que resulta útil en el tratamiento de infecciones mixtas complejas, especialmente las extrahospitalarias, en las cuales el Acinetobacter spp. y la Pseudomonas aeruginosa son bacterias poco frecuentes.
• Riesgo bajo de producir flebitis y otros efectos adversos.
• Estabilidad de la droga a diferentes temperaturas: a 25º C, 6 horas; a 5º C, 24 horas.

Desintensificación de la terapia antibiótica en la práctica diaria

La desintensificación de la terapia (de-escalating therapy) se refiere al empleo de un tratamiento antibiótico empírico inicial y precoz de amplio espectro (maximización inicial), y una vez que se dispone de los resultados de cultivos y se revalúa la respuesta del paciente (48-72 horas después), se reconsidera, y eventualmente se reduce, para evitar el uso prolongado de antibióticos de amplio espectro que ejerzan presión de selección de resistencia (minimización posterior). Para algunos autores, con esta metodología se reducen las posibilidades de que el tratamiento resulte inadecuado, con un impacto mínimo sobre la epidemiología hospitalaria y sobre el riesgo de superinfección.

El ertapenem podría resultar un antibiótico atractivo para esta modalidad.

Efectos adversos

El ertapenem muestra la misma tasa de efectos adversos en niños y en adultos. Las reacciones adversas más frecuentemente encontradas fueron: diarrea (6%), eritema en el sitio de la inyección (3%) y vómitos (2%). En pediatría, las alteraciones más frecuentes registradas en el laboratorio fueron: neutropenia (3%) y aumento de enzimas hepáticas (2%).

Dosificación

En la tabla 2, pueden observarse las dosis de ertapenem sugeridas para el tratamiento de las infecciones severas en pediatría.

Tabla 2. Dosis, intervalo y vías de administración
de ertapenem en pediatría*

* Si el niño excede los 40 kg, debe recibir la dosis del adulto.