Cáncer de Cuello de Útero

La infección por el Papilomavirus Humano (HPV) es una de las enfermedades de transmisión sexual más frecuentes en el género humano. Algunos hechos fundamentales respecto a su historia natural, infectividad y riesgo de progresión a lesiones precancerosas o cancerosas está siendo cada vez mejor comprendido. El Papilomavirus Humano es un virus ADN de doble cadena circular, de pequeño diámetro y bajo peso molecular que pertenece a la familia Papovaviridae, y es capaz de integrarse al ADN de la célula que infectan.
El ADN del HPV posee 3 regiones de genes: temprana (Early), de los cuales debemos conocer a E2, que comienza la integración viral con el ADN de la célula infectada y E6 y E7, que son las verdaderas oncoproteínas del HPV y los genes de la región tardía (Late), entre ellos L1 y L2 que componen la cápside viral y tienen propiedades antigénicas y LCR (región larga de control) que posee genes para la replicación y transcripción viral.

Beutner K., Tyring S. Human Papillomavirus and human disease. AM J Med 1997; 102 (5A); 9-15

Tiene alta afinidad por la piel, mucosas y semimucosas (cutáneo y mucosotrópicos), produciendo infecciones a nivel de todo el tracto genital inferior en la mujer; e infectando también a la pareja masculina. Las lesiones características producidas por el HPV son los condilomas y las lesiones precancerosas y cancerosas del cuello uterino. Las lesiones por HPV no son exclusivamente genitales, sino que también las podemos encontrar en distintos órganos de la economía. Podemos encontrar lesiones causadas por HPV en: cuello uterino, vagina, vulva, escroto, pene, vejiga, uretra, ano, periné, área perianal, lengua, laringe, cavidad bucal, piel, esófago. Existen distintos genotipos de papilomavirus, que han sido detectados mediante técnicas de PCR. De acuerdo con el ADN presente en el genoma viral, a la fecha son más de 100 genotipos distintos de HPV los que se han detectado; y se los ha ido denominando en forma numérica. Los tipos 6 y 11 están presentes en el 90% de las verrugas genitales. Los tipos 16 y 18 en casi el 70% de los carcinomas de cuello uterino. Ésto lleva a clasificar a los tipos de HPV de acuerdo con su riesgo oncogénico de la siguiente forma: - Bajo riesgo oncogénico: 6, 11, 40, 42, 44, 61. - Alto riesgo oncogénico: 16, 18, 30, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 53, 56, 58, 66.
La nomenclatura de las lesiones producidas por el HPV en el cuello del útero ha ido cambiando a través de los años de la siguiente manera:

Reagan (1959)	Richart (1970)	Bethesda (1990)
	CVP-CVA	SIL de bajo grado (LSIL)
Displasia leve	CIN I	SIL de bajo grado (LSIL)
Displasia moderada	CIN II	SIL de alto grado (HSIL)
Displasia grave	CIN III	SIL de alto grado (HSIL)
Carcinoma in situ	CIN III	SIL de alto grado (HSIL)

CIN: cervical Intraepithelial Neoplasia
SIL: Squamous Intraepithelial Lesion (L: Low / H: High)

La infección por HPV generalmente se produce en el inicio de la actividad sexual y las lesiones se encuentran con alta frecuencia en las mujeres jóvenes, siendo la década entre los 20 y 30 años la de mayor frecuencia. Ésto es debido a que en esta etapa de la vida de la mujer existe un hecho fisiológico en la anatomía del cuello uterino que es la existencia de las células metaplásicas de la Zona de Transformación, células inmaduras con gran actividad mitótica, en cuyos núcleos el virus se replica, para luego infectar capas celulares más superficiales. En las primeras etapas de la infección, el HPV permanece en estado episomal en la célula produciendo lesiones de bajo grado, que se mantienen así cuando el tipo involucrado es un HPV de bajo riesgo oncogénico. Cuando el HPVinvolucrado es de alto riesgo, luego de permanecer en estado episomal, el virus entra al núcleo de la célula huesped, pasando a integrarse con el genoma celular, dando lugar a lesiones intraepiteliales de alto grado e inclusive al Carcinoma Invasor; ya que altera el genoma de la célula huesped. No sólo el tipo de HPV infectante es necesario para el desarrollo de una neoplasia intraepitelial, sino que hay factores propios del huesped que también son determinantes, como son los estados de inmunodepresión (corticoideoterapia crónica - transplante hepático o renal – embarazo – SIDA – stress – etc.); así como también algunas características propias del comportamiento de las personas, como ser: número de parejas sexuales, método anticonceptivo, cigarrillo, alcohol, consumo de drogas, estado nutricional, etc. La infección por HPV puede ser :
1. Clínica: es cuando las lesiones se identifican por la observación a simple vista (verrugas genitales o condilomas acuminados).
2. Subclínica: es la forma más frecuente de presentación de la infección por HPV. Con lesiones subclínicas se detectan mediante la colposcopía y el Papanicolaou.
3. Latente: la presencia del virus se detecta únicamente por técnicas de hibridización, hallando ADN viral en células de los tejidos comprometidos.

Algunos hechos fundamentales respecto a su historia natural, infectividad y riesgo de progresión a lesiones precancerosas o cancerosas está siendo cada vez mejor comprendido. El Papilomavirus Humano es un virus ADN de doble cadena circular, de pequeño diámetro y bajo peso molecular que pertenece a la familia Papovaviridae, y es capaz de integrarse al ADN de la célula que infectan.
El diagnóstico de certeza para el tratamiento de las lesiones producidas por HPV debe hacerse exclusivamente por anatomía patológica de una biopsia de la lesión. En las primeras etapas de la infección nos encontramos con lesiones de bajo grado y se requiere un tiempo de evolución para el desarrollo de lesiones de alto grado, siendo la edad promedio del CIN III en las pacientes que concurrieron al Hospital de Clínicas de Buenos Aires de 29 años.

Tomado de: Marzo-Castillejo M., Cierco Peguero P et al Prevención del áncer de Cervix Atención Primaria 2005; 36 (6): 328-333

Las estadísticas más importantes en cuanto a la historia natural de la infección por HPV fueron publicadas por Östor; donde figuran las siguientes tasas de regresión, persistencia y progresión de las lesiones por HPV (Ver tabla).

	REGRESIÓN	PERSISTENCIA	PROGRESIÓN
			CIS	INVASIÓN
CIN I	57%	32%	11%	1%
CIN II	43%	35%	22%	5%
CIN III	32%	<56%	-	>12%

Como vemos, hasta el CIN III tiene posibilidades de regresión hasta en un 32% de los casos; de todas maneras todas las lesiones de CIN III deben ser tratadas con métodos escisionales, con el fin de prevenir muertes por cáncer de cuello uterino; ya que a la fecha no podemos predecir cuales lesiones van a progresar a la invasión y cuales van a regresar. El cáncer de cuello uterino es una enfermedad potencialmente prevenible para lo cual se requiere del esfuerzo combinado de pacientes, médicos, citólogos y patólogos. Gloria Ho y Robert Burck, trabajando con pacientes adolescentes, evaluaron la tasa de regresión de las lesiones de bajo grado por HPV y observaron que a mayor tiempo de persistencia de las mismas eran menores las posibilidades de regresión, hallando lo siguiente: cuando la lesión persistía los primeros 6 meses el 31% presentaban regresión espontánea; los segundos 6 meses de persistencia la tasa de regresión espontánea era del 39%; sin embargo, cuando la lesión persistía mas allá del año la tasa de regresión espontánea descendía al 11%.Melnikov revisó trabajos publicados sobre un total de 27929 pacientes. Calculó las siguientes tasas: Regresión: L-SIL: 47.39% y H-SIL: 35.03% ; progresión a mayor grado histológico a los 24 meses: L-SIL: 20.81% y H-SIL:23.37% ; Progresión a Cancer Cervical luego de 24 meses de seguimiento: L-SIL: 0.15% y H-SIL: 1.44%. Como podemos ver, al igual que Gloria Ho, en este trabajo se tiene en consideración la persistencia de la infección, siendo mayor la tasa de progresión a mayor tiempo de persistencia de una misma lesión. En el siguiente gráfico podemos apreciar la edad media de los eventos ocurridos durante una infección cervical producida por HPV de alto riesgo.

Fuente: Dr. Tatti

Podemos concluir que la infección por HPV generalmente ocurre en etapas tempranas de la vida sexual. Si la infección es causada por un virus de bajo riesgo éste producirá lesiones intraepiteliales de bajo grado, verrugas o será eliminado de acuerdo con el estado inmunológico de la paciente y de otros cofactores. Si la infección es producida por un virus de alto riesgo, y la paciente tiene un estado inmunológico competente hay altas posibilidades de que la lesión regrese. Mientras que las pacientes que tengan factores de riesgo, tendrán lesiones precursoras o desarrollarán cánceres invasores si no son diagnosticadas y tratadas correctamente; estas causales se dan especialmente en los países en desarrollo o en donde no hay programas de screening o tamizaje implementados. Podemos apreciar claramente que se disputa entre el organismo infectado y el Papilomavirus una batalla interna por la regulación del ciclo celular o control de la apoptosis, que habitualmente dura aproximadamente 10 años En el cuello uterino, la infección por HPV de bajo riesgo es de corta duración, aproximadamente de 8 meses; y cuando es causada por un virus de alto riesgo, la misma es de 12 a 18 meses; pero en algunas ocasiones estas infecciones pueden pemanecer por años e inclusive durante décadas, siendo en estas oportunidades en que el riesgo de desarrollar un carcinoma cervical se ve dramáticamente incrementado.
Si el HPV penetra en las células basales del cuello del útero que están en constante proceso mitótico, la infección se disemina inmediatamente en toda la zona de transformación y se hace persistente. El establecimiento de la persistencia de una infección por HPV puede ser bloqueado por un sistema inmunológico competente.

Las experiencias en las que se demuestra regresión espontánea de las lesiones por HPV, nos sugieren que estamos ante la presencia de inmunidad celular del tipo Th1; lo que abre la posibilidad en realizar estratégicamente tratamientos dirigidos hacia el mejoramiento de la respuesta inmunológica del huesped. Los efectores primarios de la respuesta inmunológica al HPV son las Células de Langerhans, keratinocitos y linfocitos intraepiteliales del cuello uterino CD4 y CD8. En pacientes con infecciones por virus de alto riesgo, los keratinocitos no producen niveles apropiados de citoquinas y las células de Langerhans son insuficientes en cantidad y calidad, las funciones del complejo mayor de histocompatibilidad MHC-I y MHC-II son suprimidas, ocasionando una respuesta inmunológica deficiente con persistencia de la infección viral y desregulación del crecimiento celular. Las proteínas de la cápside del HPV, llamadas L1 y L2, estimularían la inmunidad humoral produciendo anticuerpos neutralizantes clÍnicamente efectivos en la prevención primaria de la infección por HPV y serían la base para la elaboración de vacunas profilácticas.