Uso del ertapenem en sala general y tratamiento domiciliario de infecciones severas

El ertapenem es el último carbapenem aparecido en el mercado, comparte el amplio espectro del imipenem y meropenem contra las enterobacterias, las bacterias grampositivas y los anaerobios, pero es menos activo contra los no fermentadores (Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumanii). Lo diferencia, además, su dosificación una sola vez al día.

El espectro del ertapenem, que abarca grampositivos, gramnegativos y anaerobios, es útil en el tratamiento de infecciones mixtas complejas, especialmente las extrahospitalarias, donde el Acinetobacter spp. y la Pseudomonas aeruginosa son bacterias poco frecuentes.

La eficacia y seguridad del ertapenem 1g/día por vía parenteral se ha evaluado en siete estudios clínicos extensos, potentes estadísticamente, doble ciego y aleatorizados. Los fármacos de comparación fueron ceftriaxona y piperacilinatazobactam, y en cada uno de los estudios la eficacia demostrada por el ertapenem fue estadísticamente equivalente a la del régimen comparado.

Las indicaciones estudiadas abarcaron:

1. Infecciones intraabdominales complicadas,
2. Infecciones pelvianas agudas,
3. Infecciones complicadas de piel y partes blandas,
4. Neumonía extrahospitalaria,
5. Infecciones urinarias complicadas.

Otras situaciones válidas para el uso de ertapenem son:

• Tratamiento parenteral ambulatorio de infecciones severas: su administración una sola vez por día, ya sea en infusión EV o por vía intramuscular, permite la desintensificación antibiótica en casos de pacientes con infecciones graves, lo cual posibilita su externación precoz.
• Terapéutica dirigida según sensibilidad para cepas de bacilos negativos productores de betalactamasas – AmpC (Enterobacter spp., Serratia spp., Morganella spp., entre otros), y BLEE (Klebsiella spp. y E. coli): ofrece la ventaja, sobre otros carbapenemes, de su administración una vez al día y su menor costo por día de tratamiento.

• El ertapenem se administra una vez al día.
• La dosis recomendada en adultos es de 1 g diario.
• Por vía intravenosa necesita una infusión de 30 minutos.
• Por vía intramuscular tiene una biodisponibilidad del 90%.
• En casos de insuficiencia renal con depuración de creatinina ≤ 30 ml/min, se debe reducir la dosis a 500 mg/día.
• La vida media (t1/2) plasmática de eliminación es de aproximadamente 4 horas.
• Se elimina principalmente por vía renal (alrededor del 80%), y el 10% por heces.
• La fijación a las proteínas es aproximadamente de 95%.
• En diferentes estudios, la penetración media del ertapenem en LCR fue del 7,1% con meninges inflamadas y de 2,4% con meninges no inflamadas.
• El perfil de seguridad es bueno; la droga es bien tolerada.
• La incidencia de convulsiones reportada es baja.

El tratamiento ambulatorio de infecciones severas (TAIS), también llamado “home therapy” (terapia domiciliaria), es una nueva modalidad terapéutica, mediante la cual los pacientes reciben en forma ambulatoria la terapia antibiótica que habitualmente antes completaban durante la internación.

Esta práctica ha crecido rápidamente en los EE.UU. y en países como el nuestro, dado que reduce los costos médicos, disminuye la posibilidad de infecciones hospitalarias, y brinda un mayor confort a los pacientes. Se inicia en 1974, cuando Rucker y Harrison describen a niños tratados por neumonía asociada a enfermedad fibroquística del páncreas con antibióticos endovenosos. Desde entonces, el TAIS se ha extendido al tratamiento de múltiples patologías, entre las que se destacan las infecciones osteoarticulares, endocarditis, sepsis no complicada e infecciones de piel y partes blandas, entre otras.

Inicialmente, el TAIS utilizaba antibióticos por vía parenteral. Sin embargo, desde la aparición de antimicrobianos con alta biodisponibilidad oral, como las cefalosporinas, nuevas quinolonas, metronidazol, rifampicina y actualmente el linezolid, los tratamientos pueden ser orales, o pasar a esta vía rápidamente después de algunos días de uso parenteral.

El TAIS puede ser implementado de diferentes formas. En todo el mundo se han desarrollado tres modalidades básicas:

1. En un centro de infusión (hospitales de día, centros de infusión ambulatoria, consultorios médicos, guardias, centros de diálisis, centros de cuidados crónicos, etc.);
2. En el domicilio, administrado por un enfermero;
3. En el domicilio, administrado por el propio paciente, un familiar o personal responsable (autoadministración).

La elección del modelo en cada caso está determinada por las facilidades locales, los recursos disponibles y las patologías por tratar. En nuestra experiencia, en el Centro de Estudios Infectológicos (CEI), de Buenos Aires, Argentina, que incluyó a más de 270 pacientes, la mayoría de ellos se manejaron con personal de enfermería en la casa. Las infecciones más comúnmente tratadas mediante esta modalidad terapéutica son:

• Infecciones de piel y partes blandas (23%).
• Osteomielitis (15%).
• Artritis séptica (5%).
• Bacteriemias (5%).
• Infecciones de herida (4%).
• Neumonía (4%).
• Pielonefritis (3%).
• Infecciones intraabdominales (8%)

Cuando se selecciona el antimicrobiano para TAIS, deben tenerse en cuenta múltiples factores, entre los que se destacan:

• El microorganismo responsable de la infección,
• Las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de la droga en cuestión,
• Su estabilidad,
• La frecuencia y severidad de efectos adversos,
• La duración propuesta de tratamiento,
• Las preferencias del médico tratante.

En nuestro medio, entre los antimicrobianos más utilizados para este tipo de tratamiento se destacan la teicoplanina y la ceftriaxona, de aplicación parenteral, y las nuevas quinolonas entre los de administración oral.

De los antibióticos más recientes, el ertapenem resulta muy conveniente para su uso en TAIS. De acuerdo con el estado del paciente, puede comenzar a utilizarse por vía EV y, cuando la situación clínica lo permite, completar el tratamiento parenteral (EV o IM) en su domicilio.

Gracias a su prolongada vida media, puede emplearse una sola vez por día, ya sea en infusión EV o por vía intramuscular. Esta estrategia ofrece ventajas tanto en los costos como en el confort de los pacientes (reduce las interrupciones en las actividades diarias y limita el riesgo de complicaciones por manipuleo de la vía).

Características del ertapenem que permiten su uso en TAIS

• Vida media prolongada, que provee concentración sérica por encima de la CIM para la mayoría de los gérmenes susceptibles durante 12-24 horas; dosificación: una vez al día.
• Administración parenteral IV/IM.
• Riesgo bajo de producir flebitis y otros efectos adversos.
• Estabilidad de la droga a diferentes temperaturas: a 25º C, 6 horas y a 5º C, 24 horas.
• Amplio espectro antimicrobiano que abarca gérmenes grampositivos, gramnegativos y anaerobios, hecho útil en el tratamiento de infecciones mixtas complejas, especialmente las extrahospitalarias, donde el Acinetobacter spp. y la Pseudomonas aeruginosa son bacterias poco frecuentes.
• Evidencia de eficacia clínica y microbiológica en diversas infecciones pasibles de TAIS:
  - Infecciones complicadas de piel y partes blandas.
  - Infecciones de herida.
  - Infecciones urinarias complicadas.
  - Infecciones intraabdominales complicadas.
  - Infecciones pelvianas agudas.
  - Neumonía extrahospitalaria.

La desintensificación de la terapia (de-escalating therapy) se refiere al empleo de un tratamiento antibiótico empírico inicial y precoz de amplio espectro (maximización inicial), que una vez que se dispone de los resultados de cultivos y se revalúa la respuesta del paciente (48-72 horas después), se reconsidera, y eventualmente se reduce, para evitar el uso prolongado de antibióticos de amplio espectro que ejerzan presión de selección de resistencia (minimización posterior).

El ertapenem resulta una opción útil cuando, una vez conocidos los cultivos, podemos descartar la presencia de Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumanii para continuar el tratamiento, en sala general, de infecciones severas causadas por gérmenes multirresistentes, y eventualmente considerar la externación precoz de los pacientes.

Las situaciones clínicas donde el uso de este antibiótico ha sido ampliamente validado son las siguientes:

• Infecciones intraabdominales complicadas

La tendencia actual en el tratamiento de la sepsis intraabdominal es la de sustituir la combinación de ATB por un agente monoterápico, tanto para evitar el exceso de fármacos como el riesgo de nefrotoxicidad por aminoglucósidos.

Dentro de las indicaciones de la droga aceptadas por la EMEA (European Medicines Agency) y por la FDA se incluyen las infecciones intraabdominales (IIA). Su espectro de acción, su marcada estabilidad frente a BGN productores de betalactamasas (BLEE y AmpC), y los bajos niveles de resistencia detectados la convierten en una buena opción para esta patología.

Recientemente fueron publicados dos ensayos clínicos sobre la administración de ertapenem (ETP) en IIA: ETP (1 g / 24 h) versus ceftriaxona (1 g / 24 h) + metronidazol (500 mg / 8 h), y ETP (1 g / 24 h) versus piperacilina / tazobactam (3,375 g / 6 h). La duración media de los tratamientos fue de 7 ± 3 días.

En el primer estudio se incluyeron pacientes con IIA complicada que requerían hospitalización y cirugía, pero que no presentaban compromiso vital; en más del 70% de los casos el diagnóstico primario fue apendicitis. En el segundo ensayo, de pacientes con IIA más graves, alrededor del 50% tenía apendicitis complicada y el 50% restante diverticulitis, perforaciones de vísceras huecas, colecistitis o abscesos intraabdominales.

Aproximadamente un 30% de los sujetos de cada rama del estudio presentó peritonitis generalizada, y otro 35% peritonitis localizada. Varios pacientes tuvieron infecciones por P. aeruginosa o enterococos dentro de una flora mixta, no obstante se obtuvieron respuestas favorables comparables en ambos grupos.

Ninguno de los ensayos encontró diferencias –ni clínicamente relevantes ni estadísticamente significativas– en cuanto a eficacia ni en cuanto a seguridad.

La duración del tratamiento parenteral tampoco varió de forma sustancial entre el grupo tratado con ertapenem y el que recibió el tratamiento elegido para comparar.

La posibilidad de administrar ETP por vía intramuscular, en dosis única diaria, puede ser una ventaja a la hora de plantearse seguir la terapia de manera ambulatoria tras una respuesta inicial al tratamiento hospitalario.

• Infecciones pelvianas agudas

En infecciones obstétricas posparto o ginecológicas posoperatorias, se comparó el ertapenem con piperacilina-tazobactam, en un estudio que incluyó a 412 mujeres. Se obtuvieron respuestas clínicas favorables en el 93,9 y 91,5% de los casos, según se trate de la rama ertapenem o piperacilina- tazobactam respectivamente.

El 75% de las pacientes padecía endometritis, el 80% fue evaluable microbiológicamente y el 60% tenía infección polimicrobiana. Se aislaron enterococos como parte de flora mixta en 23 mujeres de la rama ertapenem, y a pesar de su falta de actividad in vitro, se los eliminó en todos los casos.

Para el tratamiento de IPA, la utilización de 1 g/día de ertapenem ofrece varias ventajas sobre los regímenes habituales de tratamiento, que requieren múltiples dosis y/o combinación de antimicrobianos. Dichas ventajas incluyen:

• Facilidad para el manejo ambulatorio (tanto por vía intramuscular como endovenosa).
• Reducción en los errores potenciales asociados con la administración de la medicación a pacientes hospitalizados

• Infecciones complicadas de piel y partes blandas
  
  
  • El tratamiento empírico de las infecciones complicadas de piel y partes blandas (ICPPB) debe incluir siempre la cobertura de cocos grampositivos aerobios, específicamente estreptococos y estafilococos, bacilos gramnegativos aerobios, fundamentalmente enterobacterias, y gérmenes anaerobios que incluyan al grupo B. fragilis.
  • Los bacilos negativos, especialmente P. aeruginosa, y el Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SAMR) suelen formar parte de infecciones de origen hospitalario.
  • Varias clases de antibióticos han demostrado ser útiles en el tratamiento de las ICPPB, solos o en combinaciones, que incluyen: quinolonas, cefalosporinas, betalactámicos con inhibidor de betalactamasas, glucopéptidos, oxazolidonas, carbapenemes, clindamicina y metronidazol, estos últimos generalmente en asociaciones para cobertura de anaerobios.
  • El ertapenem, en dosis de 1 g, una sola vez al día, es activo contra los gérmenes aerobios y anaerobios generalmente involucrados en ICPPB extrahospitalarias.
  • Se comparó el ertapenem con piperacilina-tazobactam, en un estudio que incluyó a 540 adultos con ICPPB, cuyos diagnósticos más frecuentes fueron abscesos profundos de partes blandas (18,9%), infecciones severas de miembros inferiores asociadas a diabetes (18,1%, el 7% de los cuales correspondieron a celulitis y/o abscesos perineales). La respuesta clínica en ambos grupos fue comparable (82 y 84%), así como también la frecuencia y severidad de los efectos adversos.
  • Hubo aislamiento microbiológico aproximadamente en el 85% de los pacientes de ambas ramas del estudio, el 40% con flora polimicrobiana, y el S. aureus fue el germen más frecuentemente aislado (35-40%). Se aisló Enterococcus spp. en el 3,1% y Pseudomonas aeruginosa en el 2,5%, en el contexto de flora polimicrobiana. La tasa de éxito clínico y microbiológico en estos casos fue equiparable para ambos antibióticos, independientemente de la susceptibilidad de las cepas.
  • El rol fundamental del ertapenem radica en la simplificación del tratamiento de las ICPPB, al evitar las terapias combinadas y las multidosis, especialmente en las infecciones severas necrotizantes donde se presume flora polimicrobiana.

• Neumonía extrahospitalaria

Según datos de dos estudios donde se comparó ertapenem con ceftriaxona en pacientes con NAC que requirieron internación, en más de 850 pacientes entre ambos estudios, los dos tratamientos registraron tasas comparables de respuesta clínica favorable: 91,8-92,3% para ertapenem y 91- 93,5% para ceftriaxona.

El promedio de tratamiento EV fue de entre 4 y 5,6 días en ambos estudios. La droga resulta muy útil, dado su amplio espectro y su administración parenteral una vez al día, para pacientes con neumonías aspirativas o provenientes de geriátricos, en cuyo caso se podría evitar o bien acortar su internación.

• Infecciones urinarias complicadas

En la experiencia publicada, procedente de dos estudios que reunieron 850 casos de ITU complicadas, el ertapenem fue tan efectivo como la ceftriaxona. Las respuestas microbiológicas resultaron comparables en ambos grupos, 86% y 85% respectivamente. El germen causal predominante fue la E. coli.

La respuesta microbiológica favorable hallada en ambos estudios (más del 85%) es superior a los rangos de curación esperados cuando se está evaluando una nueva droga para el tratamiento de ITU (para pielonefritis aguda más del 80% y para otras ITU más del 65%).

El perfil de seguridad y tolerancia del ertapenem reportado en estos estudios fue similar al de ceftriaxona. Los efectos adversos más frecuentemente reportados para ambas drogas fueron las molestias gastrointestinales moderadas y la elevación leve a moderada de las transaminasas, los cuales resultaron transitorios y sin implicancias clínicas. El ertapenem es una alternativa realmente valiosa para el tratamiento de ITU complicadas por bacilos gramnegativos multirresistentes solo sensibles a carbapenemes.

Este antibiótico, con raras excepciones, es altamente efectivo in vitro contra todos los aislamientos clínicos de Enterobacteriaceae, incluidas portadoras de cefalosporinasa cromosómica inducible (Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Morganella morgagnii, entre otros) o productoras de BLEE (Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis y Escherichia coli).

Dado el amplio espectro de actividad antimicrobiana del ertapenem (incluida su actividad contra la mayoría de las enterobacterias) y su alto nivel de respuesta microbiológica favorable (> 85%) en ambos estudios clínicos, este antibiótico es una alternativa verdaderamente válida para el tratamiento de ITU complicadas cuando la infección no es causada por P. aeruginosa o Enterococcus spp. (los cuales se asocian más frecuentemente con infecciones hospitalarias).