EMEND

EMEND, en combinación con otros agentes antieméticos, está indicado para la prevención de náuseas y vómitos agudos y tardíos asociados a cursos iniciales y repetidos de quimioterapia oncológica altamente emetógena, incluido cisplatino a altas dosis.

EMEND se administra durante 3 días, como parte de un régimen que incluya un corticosteroide y un antagonista de la 5-HT₃ (5-hidroxitriptamina₃). La dosis recomendada de EMEND es de 125 mg por vía oral 1 hora antes de la quimioterapia (Día 1), y 80 mg una vez al día por la mañana los Días 2 y 3.

En estudios clínicos se utilizó el siguiente régimen:

*  EMEND fue administrado por vía oral 1 hora antes de la quimioterapia el Día 1 y por la mañana los Días 2 y 3.
**La dexametasona fue administrada 30 minutos antes de la quimioterapia el Día 1 y por la mañana los Días 2 a 4. La dosis de dexametasona se eligió teniendo en cuenta las interacciones medicamentosas.
^T     Ondansetrón fue administrado 30 minutos antes de la quimioterapia el Día 1.

Para obtener información adicional sobre la administración de EMEND con corticosteroides ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS.

Para administrar otros agentes antieméticos en forma concomitante, ver esta información para prescribir completa.

No se requieren ajustes de la dosis en pacientes añosos.

No se requieren ajustes de la dosis según raza o sexo.

No se requieren ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina <30 ml/min), ni en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal sometidos a hemodiálisis.

No se requieren ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (puntuación Child-Pugh 5 a 9). No existe información clínica sobre pacientes con insuficiencia hepática severa (puntuación Child Pugh >9).

EMEND está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del producto.

EMEND no debe administrarse en forma concomitante con pimozida, terfenadina, astemizol o cisaprida. La inhibición de la isoenzima 3A4 (CYP3A4) del citocromo P450 por el uso de aprepitant puede causar concentraciones plasmáticas elevadas de dichas drogas, y potencialmente producir reacciones serias o riesgosas para la vida del paciente (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS).

EMEND, un inhibidor dosis-dependiente del CYP3A4, debe utilizarse con precaución en pacientes que reciban medicación concomitante por vía oral, metabolizada principalmente a través de la isoenzima CYP3A4; algunos agentes quimioterapéuticos son metabolizados por el CYP3A4 (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS).

La inhibición moderada del CYP3A4 por aprepitant en el regimen de 125 mg/80 mg, podría causar concentraciones plasmáticas elevadas de dichas medicaciones concomitantes (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS).

La inhibición débil del CYP3A4 por una dosis única de 40 mg de aprepitant, no se espera que altere las concentraciones plasmáticas de estos productos medicinales concomitantes en una magnitud clínicamente significativa. El efecto de EMEND sobre la farmacocinética de los sustratos del CYP3A4 administrados por vía oral, es mayor que el efecto de EMEND sobre la farmacocinética de los sustratos del CYP3A4 administrados por vía endovenosa.

La administración concomitante de EMEND con warfarina puede producir una disminución clínicamente significativa en el Indice Internacional Normatizado (IIN) del tiempo de protrombina. En pacientes bajo tratamiento crónico con warfarina, el tiempo de protrombina (IIN) se debe monitorear cuidadosamente en el período de 2 semanas, particularmente a los 7 a 10 días luego de la iniciación del régimen de 3 días con EMEND, con cada ciclo de quimioterapia o luego de la administración de una dosis única de 40 mg de EMEND para la prevención de las náuseas y vómitos post-operatorios (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS).

La eficacia de los anticonceptivos hormonales puede verse disminuida durante y hasta 28 días después de la administración de EMEND. Deben utilizarse métodos anticonceptivos alternativos o de refuerzo durante el tratamiento con EMEND y hasta por un mes luego de la última dosis de EMEND (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS).

En ratas en período de lactancia, aprepitant es excretado en la leche materna. Se desconoce si este fármaco es excretado en la leche humana. Dado que muchos fármacos son excretados en la leche humana, y debido a los posibles efectos adversos de EMEND sobre los niños lactantes, deberá decidirse entre suspender la lactancia o suspender la droga, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

No se han establecido la seguridad y efectividad de EMEND en pacientes pediátricos.

En estudios clínicos, la seguridad y eficacia de EMEND en pacientes añosos (³ 65 años) resultaron comparables a las observadas en pacientes más jóvenes (< 65 años). No se requieren ajustes de la dosis en pacientes de edad avanzada.

Aprepitant es un sustrato, un inhibidor moderado, y un inductor de CYP3A4. Aprepitant es también un inductor de CYP2C9.

Efectos de aprepitant sobre la farmacocinética de otros agentes

Como inhibidor débil (40 mg) a moderado (125 mg/80 mg) del CYP3A4, aprepitant puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos concomitantes metabolizados a través de dicha isoenzima. Aprepitant (40 mg y 125 mg/80 mg) puede incrementar las concentraciones plasmáticas de productos medicinales administrados concomitantemente por vía endovenosa, metabolizados a través del CYP3A4 en una menor magnitud.

EMEND no debe administrarse en forma concomitante con pimozida, terfenadina, astemizol o cisaprida. La inhibición dosis-dependiente de la isoenzima CYP3A4 por aprepitant puede causar concentraciones plasmáticas elevadas de dichas drogas, y potencialmente producir reacciones serias y riesgosas para la vida del paciente (ver CONTRAINDICACIONES).

Se ha observado que aprepitant induce el metabolismo de la warfarina S(-) y tolbutamida, las cuales son  metabolizadas a través de la isoenzima CYP2C9. La administración concomitante de EMEND con éstas u otras drogas que se sabe son metabolizadas por la isoenzima CYP2C9, tales como fenitoína, puede causar concentraciones plasmáticas más bajas de dichas drogas.

Es poco probable que EMEND interactúe con drogas que operan como sustratos del transportador de la glicoproteina P, según lo demuestra la falta de interacción de EMEND con digoxina en un estudio clínico sobre interacciones medicamentosas.

Antagonistas de la 5-HT₃: en estudios sobre interacciones medicamentosas, aprepitant no tuvo efectos clínicos importantes sobre la farmacocinética de ondansetrón, granisetrón o hidrodolasetrom (el metabolito activo de dolasetron).

Corticosteroides:

Dexametasona: La administración concomitante de EMEND en un régimen de 125 mg, con dexametasona 20 mg por vía oral el Día 1, y la administración concomitante de EMEND 80 mg/día con dexametasona 8 mg por vía oral los Días 2 a 5, aumentó 2,2 veces el área bajo la curva (ABC) de dexametasona (sustrato de la isoenzima CYP3A4) los Días 1 y 5. Cuando se administre dexametasona en forma concomitante con EMEND (regimen de 125 mg/80 mg), las dosis orales habituales de dexametasona deben reducirse 50% aproximadamente, a fin de lograr exposiciones similares a las obtenidas cuando se la administra sin EMEND. La dosis diaria de dexametasona administrada con EMEND en estudios clínicos en náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia, refleja una reducción de 50% aproximadamente en la dosis de dexametasona (ver POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN). Una dosis única de EMEND (40 mg), cuando se administró concomitantemente con una dosis oral única de dexametasona 20 mg, incrementó el área bajo la curva de la dexametasona en 1.45 veces. Por lo tanto, no se recomienda ajustar la dosis.

Metilprednisolona: La administración de EMEND en un régimen de 125 mg el Día 1, y de 80 mg/día los Días 2 y 3, aumentó 1,3 veces el ABC de metilprednisolona (un sustrato de la isoenzima CYP3A4) el Día 1, y 2,5 veces el Día 3, cuando metilprednisolona fue administrada en forma concomitante por vía intravenosa a una dosis de 125 mg el Día 1, y por vía oral a una dosis de 40 mg los Días 2 y 3. La dosis habitual de metilprednisolona IV debe reducirse 25% aproximadamente, y la dosis habitual de metilprednisolona oral debe reducirse aproximadamente 50% cuando se administre en forma concomitante con EMEND (regimen de 125 mg/80 mg), a fin de lograr exposiciones a metilprednisolona similares a las obtenidas cuando se la administra sin EMEND. Aunque la administración concomitante de metilprednisolona con la dosis única de 40 mg de aprepitant no ha sido estudiada, una dosis única de 40 mg de EMEND produce una inhibición débil del CYP3A4 (en base al estudio de interacción con midazolam)  y no se espera que altere las concentraciones plasmáticas de metilprednisolona en un grado clínicamente significativo. Por lo tanto, no se recomienda realizar ajuste de la dosificación.

Agentes quimioterapéuticos: En estudios clínicos, EMEND (125 mg/80 mg) fue administrado con los siguientes agentes quimioterapéuticos, metabolizados principalmente o en parte por la isoenzima CYP3A4: etopósido, vinorelbina, docetaxel y paclitaxel. Las dosis de dichos agentes no se ajustaron para tener en cuenta las potenciales interacciones medicamentosas. Sin embargo, en pacientes que reciban dichos agentes se recomienda tener mayor precaución y realizar controles adicionales (ver PRECAUCIONES).

Docetaxel: En un estudio clínico, EMEND (regimen de 125 mg/80 mg) no influyó en la farmacoquinética de docetaxel.

Warfarina: Se administró una dosis única de 125 mg de EMEND el Día 1, y 80 mg/día los Días 2 y 3 a individuos sanos que se encontraban estabilizados con terapia crónica con warfarina. Si bien EMEND no tuvo efecto en el ABC plasmático de warfarina R(+) ó S(-), determinado el Día 3, hubo una disminución de 34% en la concentración mínima de warfarina S(-) (un sustrato de CYP2C9), acompañada por una reducción de 14% en el tiempo de protrombina (expresado como Indice Internacional Normatizado o IIN) 5 días luego de completar la dosis con EMEND. En pacientes en tratamiento crónico con warfarina, el tiempo de protrombina (IIN) se debe controlar estrechamente en el período de 2 semanas, particularmente entre los días 7 a 10 luego de la iniciación del régimen de 3 días con EMEND con cada ciclo de quimioterapia o luego de la administración de una dosis única de 40 mg de EMEND para la prevención de las náuseas y vómitos post-operatorios.

Tolbutamida: EMEND, cuando es administrado como 125 mg el Día 1 y 80 mg/día los Días 2 y 3, disminuyó el ABC de la tolbutamida (un sustrato de CYP2C9) en un 23% el Día 4, un 28% el Día 8 y un 15% el Día 15, cuando se administró una dosis de tolbutamida 500 mg por vía oral previamente a la administración del régimen de 3 días de EMEND y en los Días 4, 8 y 15.

Anticonceptivos orales: la administración concomitante de una cápsula de 100 mg de aprepitant una vez al día durante 14 días con un anticonceptivo oral de 35 mg de etinilestradiol y 1 mg de noretindrona, produjo una disminución de 43% en el ABC de etinilestradiol, y redujo un 8% el ABC de noretindrona.

En otro estudio, se administró una dosis única de un anticonceptivo oral conteniendo etinilestradiol y noretindrona los Días 1 a 21 con EMEND, administrado como un regimen de 125 mg el día 8 y 80 mg/día los Días 9 y 10 con ondansetron 32 mg IV el Día 8 y dexametasona oral administrada como 12 mg el Día 8 y 8 mg/día los Días 9, 10 y 11. En el estudio, el ABC de etinil estradiol disminuyó el 19% el día 10 y una disminución tan elevada como el 64% de las concentraciones valle de etinilestradiol durante los Días 9 a 21. Aunque no hubo efecto de EMEND sobre el ABC de noretindrona el Día 10, hubo una disminución tan elevada como el 60% de las concentraciones valle de noretindrona durante los Días 9 a 21.

La eficacia de los anticonceptivos hormonales durante y 28 días después de la administración de EMEND puede verse reducida. Deben utilizarse métodos anticonceptivos alternativos o de refuerzo durante el tratamiento con EMEND y hasta por un mes luego de la última dosis de EMEND.

Midazolam: EMEND aumentó 2,3 veces el ABC de midazolam (un sustrato sensible de la isoenzima CYP3A4) el día 1, y 3,3 veces el día 5, cuando se administró una dosis única de midazolam 2 mg en forma concomitante el día 1 y el día 5 de un régimen de EMEND 125 mg el Día 1, y 80 mg/día los días 2 a 5. Cuando midazolam u otras benzodiazepinas metabolizadas por la CYP3A4 (alprazolam, triazolam) se administren en forma concomitante con EMEND (125 mg/80 mg) deberán considerarse los efectos potenciales de las concentraciones plasmáticas elevadas de dichos agentes. Una dosis única de EMEND (40 mg) aumentó el ABC de midazolam 1.2 veces el día 1, cuando se administró concomitantemente una dosis única oral de midazolam 2 mg con EMEND 40 mg; este efecto no fue considerado como clínicamente importante.

En otro estudio con la administración endovenosa de midazolam, EMEND se administró como 125 mg el Día 1 y 80 mg/día los Días 2 y 3 y midazolam 2 mg IV se administró antes de la administración del régimen de EMEND de 3 días y en los Días 4, 8 y 15. EMEND incrementó el ABC de midazolam el 25% el Día 4 y disminuyó el ABC de midazolam en un 19% el Día 8 en relación a la dosificación de EMEND en los días 1 a 3. Estos efectos no fueron considerados clínicamente importantes. El ABC de midazolam el Día 15 fue similar a la observada en el nivel basal.

Se completó un estudio adicional con la administración endovenosa de midazolam y EMEND. Se administraron 2 mg de midazolam por vía endovenosa 1 hora después de la administración oral de una dosis única de EMEND 125 mg. El ABC plasmático de midazolam se incrementó 1.5 veces. Este efecto no fue considerado como clínicamente importante.

Efecto de otros agentes sobre la farmacocinética de aprepitant

Aprepitant es un sustrato para la isoenzima CYP3A4; por ello, la administración concomitante de EMEND con drogas que inhiban la actividad de la CYP3A4 puede producir incrementos en las concentraciones plasmáticas de aprepitant. En consecuencia, la administración concomitante de EMEND con inhibidores potentes de la CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol) debe abordarse con precaución. Sin embargo, la administración concomitante de EMEND con inhibidores moderados de la CYP3A4 (por ejemplo, diltiazem) no produce cambios clínicamente significativos en las concentraciones plasmáticas de aprepitant.

Aprepitant es un sustrato para la isoenzima CYP3A4; por lo tanto, la administración concomitante de EMEND con fármacos que sean inductores potentes de la actividad de la CYP3A4 (por ejemplo, rifampina) puede producir concentraciones plasmáticas reducidas de aprepitant, lo cual puede disminuir la eficacia de EMEND.

Ketoconazol: cuando se administró una dosis única de 125 mg de EMEND el Día 5 de un régimen de 10 días de ketoconazol 400 mg/día (un inhibidor potente de la isoenzima CYP3A4), el ABC de aprepitant aumentó 5 veces aproximadamente y la vida media terminal promedio de aprepitant aumentó aproximadamente 3 veces. La administración concomitante de EMEND con inhibidores potentes de la CYP3A4 debe abordarse con precaución.

Rifampicina: cuando se administró una dosis única de 375 mg de EMEND el Día 9 de un régimen de 14 días de rifampina 600 mg/día (un potente inductor de la isoenzima CYP3A4), el ABC de aprepitant disminuyó aproximadamente 11 veces, y la vida media terminal promedio disminuyó aproximadamente 3 veces. La administración concomitante de EMEND con drogas que inducen la actividad de la CYP3A4 puede producir concentraciones plasmáticas reducidas de EMEND y disminuir su eficacia.

Interacciones adicionales

Diltiazem: en pacientes con hipertensión leve a moderada, la administración de aprepitant una vez al día, en una formulación comprimido comparable a los 230 mg de la formulación en cápsula, con diltiazem 120 mg, 3 veces al día, durante 5 días, produjo un aumento de 2 veces en el ABC de aprepitant y un aumento simultáneo de 1,7 veces en el ABC de diltiazem. Estos efectos farmacocinéticos no produjeron cambios clínicamente significativos en el ECG, frecuencia cardíaca o presión arterial, más allá de los cambios producidos por diltiazem por sí solo.

Paroxetina: la administración concomitante de 1 dosis una vez al día de aprepitant, en una formulación comprimido comparable a los 85 mg ó 170 mg de la formulación en cápsula, con paroxetina 20 mg una vez al día produjo una disminución de 25% aproximadamente en el ABC, y de 20% aproximadamente en la C_max, tanto de aprepitant como de paroxetina.

La seguridad global de aprepitant fue evaluada en aproximadamente 4.900 individuos.

En 2 ensayos clínicos bien controlados, con pacientes que recibían quimioterapia oncológica altamente emetógena, 544 pacientes fueron tratados con aprepitant durante el Ciclo 1 de quimioterapia, y 413 de dichos pacientes continuaron durante la extensión de Ciclos Múltiples hasta durante 6 ciclos de quimioterapia. EMEND se administró en combinación con ondansetrón y dexametasona (régimen de aprepitant), y resultó generalmente bien tolerado. La mayoría de las experiencias adversas informadas en estos estudios clínicos fueron descriptas como de intensidad leve a moderada.

Durante el Ciclo 1, se informaron experiencias adversas clínicas relacionadas con la droga en 17% aproximadamente de los pacientes tratados con el régimen de aprepitant, comparado con 13% aproximadamente de pacientes tratados con terapia estándar. Aprepitant fue suspendido por experiencias adversas clínicas relacionadas con la droga en 0,6% de los pacientes tratados con el régimen de aprepitant, comparado con 0,4% de los pacientes tratados con terapia estándar.

Las experiencias adversas más frecuentes relacionadas con la droga, informadas en pacientes tratados con el régimen de aprepitant y en mayor medida que con terapia estandar fueron: hipo (4,6%), astenia/ fatiga (2,9%), aumento en el nivel de ALT (2,8%), constipación (2,2%), cefalea (2,2%) y anorexia (2,0%).

En un estudio clínico bien controlado en pacientes recibiendo quimioterapia altamente emetogénica, 438 pacientes fueron tratados con aprepitant durante el Ciclo 1 de quimioterapia y 385 de estos pacientes continuaron en la extensión de ciclos múltiples por hasta 4 ciclos de quimioterapia. EMEND fue administrado en combinación con ondansetron y dexametasona (regimen de aprepitant) y fue generalmente bien tolerado. La mayoría de las experiencias adversas reportadas en este estudio clínico fueron descriptas como de intensidad leve a moderada.

Durante el Ciclo 1, se informaron experiencias adversas clínicas en aproximadamente 21% de los pacientes tratados con el regimen de aprepitant en comparación con aproximadamente el 20% de los tratados con terapia estandar. Aprepitant fue suspendido por experiencias adversas clínicas relacionadas con la droga en el 1,1% de los pacientes tratados con el regimen de aprepitant en comparación con el 0,5% de los tratados con terapia estándar.

La experiencia adversa más común relacionada con la droga observada en pacientes tratados con el régimen de aprepitant y con una incidencia mayor que en la terapia estándar fue fatiga (2,5%).

Las experiencias adversas relacionadas con la droga observadas en pacientes tratados con el régimen de aprepitant y con una incidencia mayor que en la terapia estándar fueron las siguientes:

[Frecuente (>1/100; <1/10) Infrecuente (>1/1000, <1/100)]

Infección e infestaciones:
Infrecuentes: candidiasis, infección por estafilococos.

Trastornos hematológicos y del sistema linfático:
Infrecuentes:  anemia, neutropenia febril.

Metabolismo y trastornos de la alimentación:
Frecuente:  anorexia.
Infrecuentes:  aumento de peso, polidipsia.

Trastornos psiquiátricos:
Infrecuentes:  desorientación, euforia, ansiedad.

Trastornos del sistema nervioso:
Frecuentes:  cefalea, vértigo.
Infrecuentes: trastornos del sueño, desórdenes cognitivos.

Trastornos oculares:
Infrecuente:   conjuntivitis.

Trastornos del oído y laberínticos:
Infrecuente:   tinnitus.

Trastornos cardíacos:
Infrecuente:   bradicardia.

Trastornos vasculares:
Infrecuente: rubor.

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino:
Frecuente: hipo.
Infrecuentes:  faringitis, estornudos, tos, goteo postnasal, irritación de garganta.

Trastornos gastrointestinales:
Frecuentes:   constipación, diarrea, dispepsia, eructos.
Infrecuentes:  náusea, reflujo ácido, disgeusia, molestia epigástrica, obstipación, enfermedad de reflujo gastroesofágico, úlcera duodenal perforante, vómitos, dolor abdominal, sequedad bucal, enterocolitis, flatulencias, estomatitis.

Trastornos dermatológicos y del tejido subcutáneo:
Infrecuentes: rash cutáneo, acné, fotosensibilidad, hiperhidrosis, piel aceitosa, prurito, lesiones cutáneas.

Trastornos renales y urinarios:
Infrecuentes:  poliuria, disuria, polaquiuria.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración de la droga:
Frecuentes: astenia/ fatiga.
Infrecuentes: dolor abdominal, edema, rubor.

Investigaciones:
Frecuentes:  aumento en el nivel de ALT, aumento en el nivel de AST.
Infrecuentes:  aumento de la fosfatasa alcalina, hiperglucemia, hematuria microscópica, hiponatremia, disminución del peso.

Los perfiles de experiencias adversas en la extensión de Ciclos Múltiples hasta durante 6 ciclos de quimioterapia fueron generalmente similares a los observados en el Ciclo 1.

En otros estudios clínicos, se informaron casos aislados de experiencias adversas serias. Se informó síndrome de Stevens-Johnson en un paciente que recibía aprepitant con quimioterapia oncológica en otro estudio de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia. Se informó angioedema y urticaria en un paciente que recibía aprepitant en un estudio que no era de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia.

No se dispone de información específica acerca del tratamiento por sobredosis de EMEND. La administración de dosis únicas de hasta 600 mg de aprepitant resultó generalmente bien tolerada en sujetos sanos. Aprepitant fue generalmente bien tolerado cuando se administró en una dosis de 375 mg una vez al día hasta durante 42 días a pacientes en estudios que no eran de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia. En 33 pacientes oncológicos, la administración de una dosis única de 375 mg de aprepitant el Día 1, y de 250 mg una vez al día los Días 2 a 5, resultó generalmente bien tolerada.

En un paciente que ingirió 1.440 mg de aprepitant se informaron somnolencia y cefalea.

En caso de sobredosis, EMEND debe ser suspendido, y se debe proporcionar tratamiento y monitoreo de apoyo generales. Debido a la actividad antiemética de aprepitant, la emesis inducida por fármacos puede no resultar efectiva.

Aprepitant no se puede eliminar por hemodiálisis.