ZOCOR

PACIENTES CON ALTO RIESGO DE CARDIOPATÍA CORONARIA O CON CARDIOPATÍA CORONARIA PREVIA

En pacientes con alto riesgo de cardiopatía coronaria (con o sin hiperlipidemia), por ej. pacientes con diabetes, antecedentes de accidente cerebrovascular o de otra enfermedad cerebrovascular, enfermedad de los vasos periféricos o con cardiopatía coronaria existente, ZOCOR está indicado para:

• Reducir el riesgo de mortalidad total al reducir la mortalidad coronaria;
• Reducir el riesgo de eventos vasculares mayores (compuesto por infarto de miocardio no fatal, muerte de causa coronaria, accidente cerebrovascular o procedimientos de revascularización);
• Reducir el riesgo de eventos coronarios mayores (compuesto por infarto de miocardio no fatal o muerte de causa coronaria);
• Reducir el riesgo de accidente cerebrovascular;
• Reducir la necesidad de procedimientos de revascularización coronaria  (incluyendo bypass coronario y angioplastía coronaria percutánea transluminal);
• Reducir la necesidad de procedimientos de revascularización periférica y otros no coronarios;
• Reducir el riesgo de hospitalización por angina pectoris.

En pacientes con diabetes, ZOCOR reduce el riesgo de desarrollar complicaciones macrovasculares periféricas (compuesto por procedimientos de revascularización periférica, amputación de miembros inferiores o úlceras en las piernas).

En pacientes hipercolesterolémicos con cardiopatía coronaria, ZOCOR retardar la progresión de la aterosclerosis coronaria, incluyendo la reducción del desarrollo de nuevas lesiones y de nuevas oclusiones totales.

PACIENTES CON HIPERLIPIDEMIA

ZOCOR está indicado como adyuvante de la dieta, para la reducción de los niveles elevados de colesterol total, colesterol LDL, TG y apolipoproteína B (apoB), y para aumentar el HDL-C en pacientes con hipercolesterolemia primaria, incluyendo  hipercolesterolemia familiar heterocigota (Fredrickson tipo IIa) o hiperlipidemia combinada (mixta) (Fredrickson tipo IIb), cuando la respuesta a la dieta y a otras medidas no-farmacológicas son inadecuadas. ZOCOR, por lo tanto, disminuye los cocientes LDL-C/HDL-C y colesterol total/HDL-C.

• ZOCOR está indicado para el tratamiento de pacientes con hipertrigliceridemia (hiperlipidemia tipo IV de Fredrickson).
• ZOCOR está indicado para el tratamiento de pacientes con disbetalipoproteinemia (hiperlipidemia tipo III de Fredrickson).

ZOCOR también está indicado como un adyuvante de la dieta y otras medidas, para el tratamiento de los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota para reducir los elevados niveles de colesterol total, colesterol LDL y apolipoproteína B.

El rango de dosificación de ZOCOR es 5 a 80 mg/día, administrados una vez al día por la noche. Los ajustes de la dosis, de ser necesarios, deben realizarse a intervalos no menores a 4 semanas, hasta un máximo de 80 mg/día administrados una vez al día por la noche.

PACIENTES CON ALTO RIESGO DE CARDIOPATÍA CORONARIA O CON CARDIOPATÍA CORONARIA EXISTENTE
La dosis inicial habitual de ZOCOR es de 40 mg/día administrados una vez al día por la noche, en pacientes con alto riesgo de cardiopatía coronaria (con o sin hiperlipidemia), por ej. pacientes con diabetes, antecedentes de accidente cerebrovascular u otras enfermedades cerebrovasculares, enfermedad de los vasos periféricos o con cardiopatía coronaria existente. El tratamiento farmacológico puede iniciarse simultaneamente con dieta y ejercicio.

PACIENTES CON HIPERLIPIDEMIA (QUE NO SE ENCUENTRAN EN LAS CATEGORÍAS DE RIESGO ANTERIORES)
Debe colocarse al paciente en una dieta estándar para la reducción del colesterol antes de recibir ZOCOR y debe continuar con esta dieta durante el tratamiento con ZOCOR.

La dosis inicial habitual es de 20 mg/día administrados una vez al día por la noche. En los pacientes que requieran una reducción importante en el colesterol LDL (más del 45%), el tratamiento puede iniciarse con 40 mg/día en dosis de una vez al día por la noche. Los pacientes con hipercolesterolemia leve a moderada pueden ser tratados con una dosis inicial de 10 mg de ZOCOR. Los ajustes en la dosificación, de ser necesarios, deben realizarse según lo especificado anteriormente.

PACIENTES CON HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR HOMOCIGOTA
En base a los resultados de un estudio clínico controlado, la dosificación recomendada para pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota es de 40 mg/día  administrados por la noche u 80 mg/día en 3 dosis divididas de 20 mg, 20 mg y una dosis de 40 mg por la noche. ZOCOR debe ser utilizado como un adyuvante de otros tratamientos hipolipemiantes (por ej. aferesis de LDL) en estos pacientes, o si dichos tratamientos no estuvieran disponibles.

TRATAMIENTO CONCOMITANTE
ZOCOR es efectivo solo o en combinación con secuestrantes de ácidos biliares.
En pacientes que reciben ciclosporina, gemfibrozil, otros fibratos (excepto fenofibrato) o dosis hipolipemiantes (>1 g/día) de niacina en forma concomitante con ZOCOR, la dosis de ZOCOR no debe exceder 10 mg/día. En pacientes que estén tomando amiodarona o verapamil concomitantemente con ZOCOR, la dosis de ZOCOR no debe exceder 20 mg/día (ver PRECAUCIONES, Miopatía/Rabdomiolisis e INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS).

DOSIFICACION EN INSUFICIENCIA RENAL
Debido a que ZOCOR no es sometido a una excreción renal significativa, no es necesaria la modificación de la dosificación en pacientes con insuficiencia renal moderada.

En pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina < 30 ml/min.), las dosificaciones superiores a 10 mg/día deben ser consideradas cuidadosamente y, si fuera necesario, ser implementadas con precaución.

Miopatía/Rabdomiólisis

Simvastatin y otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa ocasionalmente causan miopatía, la cual es manifestada por dolor o debilidad muscular asociada con elevación importante de la creatin kinasa (CK) (>10 veces el Límite Superior  Normal  -  LSN). A veces la miopatía adopta forma de rabdomiólisis, con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria que en raros casos ha sido fatal. El riesgo de miopatía aumenta por el alto nivel de inhibición de la actividad de la HMG-CoA reductasa en plasma.

• El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta con el uso concomitante de    simvastatin con:

Inhibidores potentes del CYP3A4, por ejemplo itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, inhibidores de proteasa o nefazodona, particularmente con altas dosis de simvastatin (ver Interacciones Medicamentosas, Interacciones con el CYP3A4).

Otras Drogas: 

Gemfibrozil y otros fibratos (excepto fenofibrato) o dosis hipolipemiantes (³ 1 g/día) de niacina, particularmente con altas dosis de simvastatin (ver Interacciones Medicamentosas con Drogas Hipolipemiantes que pueden causar miopatía cuando se administran solas). Cuando simvastatin y fenofibrato se administran concomitantemente, no existe evidencia de que el riesgo de miopatía exceda la suma de los riesgos individuales de cada agente.

Ciclosporina, particularmente con altas dosis de simvastatin (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS, Otras interacciones medicamentosas).

Amiodarona o verapamilo con altas dosis de simvastatin (ver Interacciones Medicamentosas, Otras Interacciones Medicamentosas). En un estudio clínico en curso se reportó miopatía en el 6% de los pacientes que reciben simvastatin 80 mg y amiodarona.

Diltiazem: Los pacientes en tratamiento concomitante con diltiazem y simvastatin 80 mg tienen un riesgo ligeramente incrementado de miopatía. El riesgo de miopatía es de aproximadamente el 1% en estos pacientes. En estudios clínicos, el riesgo de miopatía en pacientes que estaban tomando simvastatin 40 mg con diltiazem, fue similar al de los pacientes que tomaban simvastatin 40 mg sin diltiazem (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS, Otras Interacciones Medicamentosas).

• El riesgo de miopatía/rabdomiólisis está relacionado con la dosis. La incidencia en los estudios clínicos en los cuales los pacientes fueron cuidadosamente monitoreados y algunas drogas interactuantes excluidas, ha sido de aproximadamente 0,03% con 20 mg, 0,08% con 40 mg y 0,4% con 80 mg.

Por lo tanto:

1. Debe evitarse el uso de simvastatin concomitantemente con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ej.   itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de proteasa o nefazodona. De ser inevitable el uso de itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina, debe suspenderse la terapia con simvastatin durante el curso del tratamiento. Debe evitarse el uso concomitante con drogas que posean  potentes efectos inhibidores del CYP3A4 a dosis terapéuticas, a no ser que los beneficios del tratamiento combinado compensen el incremento del riesgo.
   
2. La dosis de simvastatin no debe superar los 10 mg diarios en pacientes que reciben medicación concomitante con ciclosporina, gemfibrozil, otros fibratos (excepto fenofibrato) o niacina a dosis hipolipemiante (³ 1 g/día). Debe evitarse el uso concomitante de simvastatin con gemfibrozil, a menos que los   beneficios compensen el incremento del riesgo de esta combinación medicamentosa. Los beneficios del uso de simvastatin en pacientes en tratamiento con otros fibratos (excepto fenofibrato), niacina o ciclosporina, deben evaluarse cuidadosamente respecto a los riesgos de estas combinaciones medicamentosas. Debe tenerse precaución al prescribir fenofibrato con simvastatin, dado que cualquiera de ellos puede producir miopatía cuando es administrado sólo. El agregado de fibratos o niacina a simvastatin comunmente proporciona una pequeña reducción adicional en el colesterol LDL, aunque pueden obtenerse reducciones adicionales de los triglicéridos y aumentos adicionales del colesterol HDL. En estudios clínicos a corto plazo cuidadosamente monitoreados se han utilizado combinaciones de fibratos o niacina con bajas dosis de simvastatin sin miopatía.
   
3. La dosis de simvastatin no debe superar los 20 mg diarios en pacientes que reciben concomitantemente amiodarona o verapamilo. El uso concomitante de simvastatin en dosis mayores que 20 mg con amiodarona o verapamilo debe evitarse a menos que el beneficio compense el aumento del riesgo de miopatía.
   
4. Aquellos pacientes que comenzaron el tratamiento con simvastatin, o cuyas dosis de simvastatin han sido aumentadas, deben ser advertidos del riesgo de miopatía y se les debe decir que reporten inmediatamente cualquier tipo inexplicable de dolor, hiperestesia o debilidad muscular. La terapia con simvastatin debe discontinuarse inmediatamente si se sospecha o diagnostica miopatía. La presencia de estos síntomas y/o de niveles de CK > 10 veces el límite superior normal, indica miopatía. En la mayoría de los casos, cuando se discontinuó inmediatamente el tratamiento, los síntomas musculares y los incrementos de CK se resolvieron. Se deben considerar determinaciones periódicas de CK en pacientes que inician tratamiento con simvastatin o cuyas dosis se incrementaron, pero no se asegura que dicho monitoreo prevenga la miopatía.
   
5. De los pacientes con rabdomiolisis, muchos tenían historias clínicas complicadas. Algunos padecían insuficiencia renal pre-existente, habitualmente como consecuencia de diabetes mellitus de larga data. Dichos pacientes, deben ser cuidadosamente monitoreados. La terapia con simvastatin debe suspenderse unos pocos días antes de una cirugía mayor programada y cuando sobrevenga cualquier condición médica o quirúrgica mayor.

EFECTOS HEPATICOS
En estudios clínicos, en unos pocos pacientes adultos que recibieron simvastatina, ocurrieron aumentos marcados y persistentes (a más de 3 veces el límite superior normal) de las transaminasas séricas. Cuando se interrumpió o discontinuó la droga en estos pacientes, los niveles de transaminasas generalmente disminuyeron lentamente hasta los niveles previos al tratamiento. Los aumentos no se asociaron con ictericia u otros signos o síntomas clínicos. No hubo evidencia de hipersensibilidad. Algunos de estos pacientes tuvieron pruebas anormales de la función hepática previas a la terapia con simvastatina y/o consumían cantidades sustanciales de alcohol.

En el Estudio Escandinavo de Sobrevida con Simvastatina (4S) (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA), el número de pacientes con más de una elevación de las transaminasas a > 3 veces el LSN durante el curso del estudio no fue significativamente diferente entre los grupos de simvastatina y de placebo (14 [0.7%] vs. 12 [0.6%]). La frecuencia de las elevaciones únicas de SGPT (ALT) a 3 veces el LSN fue significativamente superior en el grupo de simvastatina en el primer año del estudio (20 vs. 8, p=0.023), aunque no posteriormente. Los aumentos de las transaminasas ocasionaron la discontinuación del tratamiento en 8 pacientes del grupo simvastatina (n=2.221) y en 5 del grupo placebo (n=2.223). De los 1986 pacientes tratados con simvastatina en el 4S con pruebas basales normales de la función hepática, solamente 8 (0.4%) desarrollaron elevaciones consecutivas en las pruebas de función hepática a > 3 veces el límite superior normal y/o fueron discontinuados debido a elevaciones de las transaminasas durante los 5,4 años del estudio (mediana de seguimiento). Todos los pacientes de este estudio recibieron una dosis inicial de 20 mg de simvastatina; el 37% fue ajustado a 40 mg.

En 2 estudios clínicos controlados en 1.105 pacientes, la incidencia durante 6 meses de elevaciones persistentes de las transaminasas hepáticas consideradas como relacionadas con la droga fue de 0.7% y de 1.8% a las dosis de 40 y 80 mg respectivamente.

En el HPS (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA), estudio en el que se randomizaron 20.536 pacientes para recibir ZOCOR 40 mg/día o placebo, la incidencia de transaminasas elevadas (>3 veces el límite superior normal confirmado por pruebas repetidas) fue del 0.21% (n=21) para pacientes tratados con ZOCOR y 0.09% (n=9) para pacientes tratados con placebo.

Se recomienda que las pruebas de la función hepática se lleven a cabo antes de comenzar el tratamiento y posteriormente cuando esté clínicamente indicado. Los pacientes a quienes se incremente la dosis a 80 mg, deben efectuarse pruebas adicionales antes del ajuste, a los 3 meses después de realizado el incremento a 80 mg y periódicamente luego (por ej. dos veces al año) durante el primer año de tratamiento. Debe prestarse especial atención a pacientes que desarrollan niveles elevados de transaminasas séricas, y en estos pacientes, las mediciones deben repetirse inmediatamente y luego más frecuentemente. Si los niveles de las transaminasas continúan en ascenso, particularmente si se elevan a tres veces el límite superior de lo normal y son persistentes, se debe discontinuar la droga.

La droga debe emplearse con precaución en pacientes que consumen cantidades sustanciales de alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática. Las enfermedades hepáticas activas o las elevaciones de transaminasas sin causa conocida son contraindicaciones para el empleo de la simvastatina.

Como con los otros agentes hipolipemiantes, luego del tratamiento con simvastatina se informaron elevaciones moderadas (menos de tres veces el límite superior normal) de las transaminasas séricas. Estos cambios aparecieron rápidamente luego de la iniciación de la terapia con simvastatina, generalmente fueron transitorios, no estuvieron acompañados por ningún síntoma y no se requirió la interrupción del tratamiento.

EVALUACIONES OFTALMOLOGICAS
En ausencia de cualquier tratamiento medicamentoso, se espera como resultado del envejecimiento, un incremento de la prevalencia de opacidades en el cristalino. Los datos actuales a largo plazo de los estudios clínicos no indican un efecto adverso de la simvastatina sobre el cristalino humano.

EMBARAZO
ZOCOR está contraindicado durante el embarazo.
No se ha establecido la seguridad en la mujer embarazada. No se realizaron ensayos clínicos controlados con simvastatina en mujeres embarazadas. Rara vez, se han recibido reportes de anomalías congénitas que siguieron a la exposición intrauterina a los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Sin embargo, en un análisis de aproximadamente 200 embarazos seguidos prospectivamente donde hubieron exposición en el primer trimestre a ZOCOR o a otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa muy relacionado, la incidencia de anomalías congénitas fue comparable a la observada en la población general. Este número de embarazos fue estadísticamente suficiente para excluir un aumento de 2,5 veces mayor en anomalías congénitas comparado con la incidencia general.

Si bien no hay evidencia de que la incidencia de anomalías congénitas en los bebés de pacientes que toman ZOCOR u otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa muy relacionada difiera de la observada en la población general, el tratamiento con ZOCOR de la madre puede reducir los niveles fetales de mevalonato que es un precursor en la biosíntesis del colesterol. La aterosclerosis es un proceso crónico y comúnmente la discontinuación de las drogas hipolipemiantes durante el embarazo debería tener poco impacto en los riesgos a largo plazo asociados con la hipercolesterolemia primaria. Por estas razones, ZOCOR no debería ser usado en mujeres embarazadas, en intento de embarazarse o con sospecha de embarazo. El tratamiento con ZOCOR debe suspenderse durante el embarazo o hasta que se haya determinado que la mujer no está embarazada. (Ver CONTRAINDICACIONES).

MADRES EN PERIODO DE LACTANCIA
Se desconoce si simvastatin o sus metabolitos son excretados en la leche materna. Dado que muchas drogas se excretan en la leche materna y debido al potencial de reacciones adversas serias, las mujeres que toman ZOCOR no deben amamantar a sus niños (ver CONTRAINDICACIONES).

USO PEDIATRICO
No se ha establecido la seguridad y efectividad en niños.
ZOCOR no está recomendado para uso pediátrico por el momento.

PACIENTES DE EDAD AVANZADA
En pacientes mayores de 65 años de edad que recibieron simvastatina en estudios clínicos controlados, la eficacia, evaluada por la reducción en los niveles de colesterol total y colesterol LDL, mostró ser similar a la observada en la población total, y no hubo un incremento aparente en la frecuencia de reacciones adversas clínicas o de laboratorio.

Interacciones con CYP3A4
Simvastatin es  metabolizado por el CYP3A4 pero no tiene actividad inhibitoria sobre el mismo; por lo tanto, no se espera que afecte los niveles plasmáticos de otras drogas metabolizadas por CYP3A4. Los inhibidores potentes del CYP3A4 (más abajo)  incrementan el riesgo de miopatía al reducir la eliminación de simvastatin.

Ver PRECAUCIONES, Miopatía/rabdomiolisis y FARMACOLOGÍA CLÍNICA, FARMACOCINÉTICA

Itraconazol

Ketoconazol

Eritromicina

Claritromicina

Telitromicina

Inhibidores de la proteasa del HIV

Nefazodona

Interacciones con drogas hipolipemiantes que pueden causar miopatía cuando son administradas sólas
El riesgo de miopatía también está incrementado por las siguientes drogas hipolipemiantes que no son inhibidores potentes del CYP3A4, pero que pueden causar miopatía cuando son administradas sólas:

Ver PRECAUCIONES, Miopatía/rabdomiolisis

Gemfibrozil
Otros fibratos (excepto fenofibrato)
Cuando se administran concomitantemente simvastatin y fenofibrato, no existen evidencias de que el riesgo de miopatía exceda la suma de los riesgos individuales de cada agente.
Niacina  (ácido nicotínico) (>1 g/día)

Otras interacciones medicamentosas
Ciclosporina: el riesgo de miopatía/rabdomiolisis está incrementado por la administración concomitante de ciclosporina, particularmente con altas dosis de simvastatin (ver PRECAUCIONES, Miopatía/Rabdomiolisis).

Amiodarona o Verapamilo: El riesgo de miopatía/rabdomiolisis está incrementado por la administración concomitante de amiodarona o verapamil  con dosis más elevadas de simvastatin (ver PRECAUCIONES, Miopatía/rabdomiolisis).

Diltiazem: Los pacientes en tratamiento con diltiazem tratados concomitantemente con simvastatin 80 mg tienen un riesgo ligeramente aumentado de miopatía (ver PRECAUCIONES, Miopatía/Rabdomiolisis).

Otras interacciones
El jugo de pomelo contiene uno o más componentes que inhiben el CYP3A4 y puede incrementar los niveles plasmáticos de las drogas metabolizadas por el CYP3A4. El efecto del consumo típico (un vaso de 250 ml diarios) es mínimo (13% de aumento de la actividad inhibitoria plasmática de la HMG-CoA reductasa, según lo medido por el área bajo la curva de concentración-tiempo) y no tiene relevancia clínica. Sin embargo, las cantidades abundantes (más de 1 litro por día) aumentan significativamente los niveles plasmáticos de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa durante el tratamiento con simvastatina y deben ser evitadas (ver PRECAUCIONES, Miopatía/Rabdomiolisis).

DERIVADOS CUMARINICOS
En dos estudios clínicos, uno en voluntarios sanos y el otro en pacientes hipercolesterolémicos, la simvastatina 20-40 mg/día produjo una modesta potenciación del efecto de los anticoagulantes cumarínicos: el tiempo de protrombina, reportado como Tasa Normalizada Internacional (INR), aumentó de un nivel basal de 1,7 a 1,8 y de 2,6 a 3,4 en los estudios en voluntarios y pacientes, respectivamente. En pacientes que ingieren anticoagulantes cumarínicos, debe determinarse el tiempo de protrombina antes de comenzar el tratamiento con simvastatina y con suficiente frecuencia durante los primeros tiempos del tratamiento para asegurarse que no ocurra ninguna alteración significativa del tiempo de protrombina. Una vez que se ha documentado un tiempo de protrombina estable, los tiempos de protrombina pueden monitorearse en los intervalos usualmente recomendados para los pacientes en tratamiento con anticoagulantes cumarínicos. Si se cambia la dosis de simvastatina o si se lo discontinúa, debe repetirse el mismo procedimiento. El tratamiento con simvastatina no ha sido asociado con hemorragia ni con cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes.

ZOCOR es generalmente bien tolerado, la mayor parte de los efectos colaterales han sido leves y transitorios. Menos del 2 % de los pacientes fueron discontinuados de los estudios clínicos controlados debido a efectos colaterales atribuibles a ZOCOR.

En los estudios clínicos controlados de pre-marketing, los efectos adversos que ocurrieron con una frecuencia de 1 % o más y que fueron considerados por el investigador como posible, probable o definitivamente relacionados con la droga fueron: dolor abdominal, constipación y flatulencia. Otros efectos colaterales ocurridos en un 0,5‑0,9 % de los pacientes fueron astenia y cefalea.

Raramente se ha reportado miopatía.

En el Estudio HPS (Ver CARACTERÍSTICAS Y ACCIÓN FARMACOLÓGICA) que incluyó a 20.536 pacientes tratados con ZOCOR 40 mg/día (n=10.269) o  placebo (n=10.267), el perfil de seguridad fue comparable entre los pacientes tratados con ZOCOR o con placebo durante los 5 años promedio del estudio. En este mega-estudio, solo se consignaron las reacciones adversas serias, o las interrupciones de tratamiento debidas a cualquier reacción adversa. Los rangos de interrupciones debido a reacciones adversas fueron comparables (4.8% en pacientes tratados con ZOCOR comparado con 5.1% en pacientes tratados con placebo). La incidencia de miopatía fue <0.1% en pacientes tratados con ZOCOR. Elevaciones de las transaminasas (> 3 veces el límite superior normal confirmado con examen repetido) ocurrieron en 0.21% (n=21) de los pacientes tratados con ZOCOR comparados con 0.09% (n=9) de los pacientes tratados con placebo. 

En el Estudio Escandinavo de Sobrevida con Simvastatina (4S) que involucró a 4.444 pacientes tratados con 20-40 mg/día de ZOCOR (n=2.221) o placebo (n=2.223), los perfiles de seguridad y tolerancia fueron comparables entre los grupos de tratamiento sobre una duración mediana de 5,4 años de estudio.

Los siguientes efectos colaterales adicionales fueron informados durante los estudios clínicos no controlados o durante su comercialización: náusea, diarrea, rash, dispepsia, prurito, alopecia, mareos, calambres musculares, mialgia, pancreatitis, parestesia, neuropatía periférica, vómitos y anemia. Raramente hubo rabdomiólisis y hepatitis/ictericia. Se ha informado raramente la aparición de un síndrome de hipersensibilidad aparente que incluye algunas de las siguientes características: angioedema, síndrome símil-lupus, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, velocidad de eritrosedimentación aumentada, artritis, artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, rubor, disnea y malestar general.

HALLAZGOS DE LABORATORIO
Infrecuentemente, se han informado aumentos marcados y persistentes de las transaminasas séricas. Se han informado fosfatasa alcalina y gama-glutamil transpeptidasa elevadas. Las anormalidades en las pruebas de la función hepática han sido generalmente leves y transitorias. Se han informado aumentos en los niveles de creatin quinasa sérica (CK), derivados del músculo esquelético (ver PRECAUCIONES).

Se han informado unos pocos casos de sobredosis; la dosis máxima administrada fue de 3.6 g.  Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas. Deben adoptarse medidas generales.